Pesquisadores da Universidade da Finlândia Oriental identificaram uma via funcional para transportar derivados de creatina através da barreira hematoencefálica, utilizando o transportador multivitamínico dependente de sódio (SMVT). Publicado na ACS Chemical Neuroscience, o estudo estabelece uma rota alternativa para restaurar o metabolismo energético cerebral em pacientes com Síndrome de Deficiência do Transportador de Creatina (CTDS), um distúrbio genético grave onde o transporte nativo de creatina está comprometido. Ao aproveitar sistemas endógenos de absorção de nutrientes, em vez de tentar forçar compostos através das defesas vasculares, este mecanismo de entrega oferece uma plataforma versátil para transportar diversas terapias do sistema nervoso central.
A barreira hematoencefálica atua como um porteiro vigilante composto por células endoteliais capilares fortemente compactadas, impedindo que aproximadamente 98% dos fármacos de pequenas moléculas entrem no parênquima cerebral. Em vez de perturbar essa delicada barreira, o que corre o risco de causar neuroinflamação e toxicidade sistêmica, os neurocientistas farmacêuticos estão cada vez mais recorrendo a estratégias do "cavalo de Troia" que disfarçam quimicamente moléculas terapêuticas para carona em transportadores naturais de influxo. A equipe da Universidade da Finlândia Oriental demonstrou que o SMVT, que fisiologicamente media a absorção de vitaminas hidrossolúveis essenciais como biotina e ácido pantotênico, pode efetivamente transportar derivados de creatina sintetizados através dos microvasos cerebrais.
Esta abordagem aborda uma lacuna crítica no tratamento da CTDS, um distúrbio metabólico ligado ao cromossomo X causado por mutações no gene SLC6A8. Em indivíduos afetados, o transportador primário de creatina falha completamente, levando a uma depleção cerebral profunda de creatina e sintomas como deficiência intelectual grave, atrasos na fala, epilepsia de início precoce e comportamentos semelhantes ao autismo. A suplementação dietética padrão com creatina é clinicamente ineficaz porque a molécula não consegue atravessar o endotélio microvascular do cérebro sem um transportador nativo funcional. Para contornar esse bloqueio, os pesquisadores doutorandos Adéla Králová e Ville Kuorikoski investigaram se o SMVT poderia reconhecer conjugados de creatina projetados.
Através de avaliações in vitro e de entrega molecular, os investigadores confirmaram que modificar a creatina em derivados de pró-fármacos direcionados permitiu o reconhecimento e transporte mediados pelo SMVT. Isso confirma que a maquinaria multivitamínica do cérebro pode servir como uma porta secundária quando os canais padrão de transporte de creatina estão comprometidos. O derivado principal, designado composto 1 (COMP 1), demonstrou absorção mediada pelo SMVT em concentrações abaixo de 100 μM em células de glioblastoma humano e neurônios de camundongos, acumulando-se no cérebro do camundongo e interagindo com o sistema da creatina quinase.
A Professora Associada Kristiina Huttunen, que liderou a equipe de pesquisa, observou que o resultado mais significativo é que o SMVT provou ser adequado para entregar diferentes tipos de compostos no cérebro. Como o SMVT é expresso de forma estável ao longo do endotélio capilar cerebral humano, conjugar moléculas neuroativas a motivos químicos reconhecidos pelo SMVT fornece um método reproduzível para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica de diversas classes terapêuticas, variando de compostos neuroprotetores a anticonvulsivantes. Apoiados por uma concessão de Prova de Conceito da Fundação Jane e Aatos Erkko, os investigadores estão avançando esses derivados sintetizados para avaliações farmacocinéticas pré-clínicas para validar a absorção cerebral sustentada e a restauração funcional do ATP in vivo.
Fontes: Neuroscience News.