Des chercheurs de l'Université d'Est-Finlande ont identifié une voie fonctionnelle pour acheminer des dérivés de créatine à travers la barrière hémato-encéphalique en utilisant le transporteur multivitamine dépendant du sodium (SMVT). Publié dans ACS Chemical Neuroscience, l'étude établit une voie alternative pour restaurer le métabolisme énergétique cérébral chez les patients atteints du syndrome de déficit en transporteur de créatine (CTDS), un trouble génétique sévère où le transport natif de la créatine est altéré. En exploitant des systèmes endogènes d'absorption des nutriments plutôt qu'en tentant de forcer les composés à traverser les défenses vasculaires, ce mécanisme d'administration offre une plateforme polyvalente pour transporter diverses thérapies du système nerveux central.
La barrière hémato-encéphalique agit comme un gardien vigilant composé de cellules endothéliales capillaires étroitement empilées, empêchant environ 98 % des médicaments à petites molécules d'entrer dans le parenchyme cérébral. Au lieu de perturber cette barrière délicate, ce qui risque de provoquer une neuro-inflammation et une toxicité systémique, les neuroscientifiques pharmaceutiques se tournent de plus en plus vers des stratégies du « cheval de Troie » qui dissimulent chimiquement les molécules thérapeutiques pour qu'elles empruntent les transporteurs naturels d'afflux. L'équipe de l'Université d'Est-Finlande a démontré que le SMVT, qui médie physiologiquement l'absorption de vitamines hydrosolubles essentielles comme la biotine et l'acide pantothénique, peut efficacement transporter des dérivés de créatine synthétisés à travers les microvaisseaux cérébraux.
Cette approche comble une lacune critique dans le traitement du CTDS, un trouble métabolique lié au chromosome X causé par des mutations dans le gène SLC6A8. Chez les personnes touchées, le transporteur principal de la créatine échoue complètement, entraînant une déplétion cérébrale profonde en créatine et des symptômes tels qu'un handicap intellectuel sévère, des retards de langage, une épilepsie à début précoce et des comportements de type autistique. La supplémentation alimentaire standard en créatine est cliniquement inefficace car la molécule ne peut pas traverser l'endothélium microvasculaire du cerveau sans un transporteur natif fonctionnel. Pour contourner ce blocage, les chercheurs doctorants Adéla Králová et Ville Kuorikoski ont investigué si le SMVT pouvait reconnaître des conjugués de créatine ingénierisés.
Grâce à des évaluations in vitro et de livraison moléculaire, les enquêteurs ont confirmé que la modification de la créatine en dérivés de prodrogues ciblés permettait une reconnaissance et un transport médiés par le SMVT. Cela confirme que la machinerie multivitamine du cerveau peut servir de porte d'entrée secondaire lorsque les canaux de transport standard de la créatine sont compromis. Le dérivé principal, désigné composé 1 (COMP 1), a démontré une absorption médiée par le SMVT à des concentrations inférieures à 100 μM dans des cellules de glioblastome humain et des neurones de souris, s'accumulant dans le cerveau de la souris et interagissant avec le système de la créatine kinase.
La professeure associée Kristiina Huttunen, qui a dirigé l'équipe de recherche, a noté que le résultat le plus significatif est que le SMVT s'est avéré adapté pour administrer différents types de composés dans le cerveau. Étant donné que le SMVT est exprimé de manière stable le long de l'endothélium capillaire du cerveau humain, la conjugaison de molécules neuroactives à des motifs chimiques reconnus par le SMVT fournit une méthode reproductible pour améliorer la perméabilité hémato-encéphalique de diverses classes thérapeutiques, allant des composés neuroprotecteurs aux anticonvulsivants. Soutenus par une subvention « Preuve de concept » de la Fondation Jane et Aatos Erkko, les enquêteurs font avancer ces dérivés synthétisés vers des évaluations pharmacocinétiques précliniques pour valider l'absorption cérébrale soutenue et la restauration fonctionnelle de l'ATP in vivo.
Sources: Neuroscience News.