I ricercatori dell'Università della Finlandia Orientale hanno identificato una via funzionale per trasportare derivati della creatina attraverso la barriera emato-encefalica utilizzando il trasportatore multivitaminico dipendente dal sodio (SMVT). Pubblicato su ACS Chemical Neuroscience, lo studio stabilisce una via alternativa per ripristinare il metabolismo energetico cerebrale nei pazienti affetti da Sindrome da Deficit del Trasportatore della Creatina (CTDS), un grave disturbo genetico in cui il trasporto nativo della creatina è compromesso. Sfruttando i sistemi endogeni di assorbimento dei nutrienti invece di tentare di forzare i composti attraverso le difese vascolari, questo meccanismo di somministrazione offre una piattaforma versatile per il trasporto di diverse terapie del sistema nervoso centrale.
La barriera emato-encefalica agisce come un guardiano vigile composta da cellule endoteliali capillari strettamente impaccate, impedendo a circa il 98% dei farmaci a piccole molecole di entrare nel parenchima cerebrale. Invece di disturbare questa delicata barriera, che rischia di causare neuroinfiammazione e tossicità sistemica, i neuroscienziati farmaceutici si stanno sempre più orientando verso strategie del "cavallo di Troia" che mascherano chimicamente le molecole terapeutiche per farle salire a bordo dei trasportatori naturali di afflusso. Il team dell'Università della Finlandia Orientale ha dimostrato che lo SMVT, che fisiologicamente media l'assorbimento di vitamine idrosolubili essenziali come la biotina e l'acido pantotenico, può efficacemente far transitare derivati sintetizzati della creatina attraverso i microvasi cerebrali.
Questo approccio affronta un vuoto critico nel trattamento della CTDS, un disturbo metabolico legato al cromosoma X causato da mutazioni nel gene SLC6A8. Negli individui colpiti, il trasportatore primario della creatina fallisce completamente, portando a una profonda deplezione di creatina cerebrale e sintomi come grave disabilità intellettiva, ritardi nel linguaggio, epilessia ad esordio precoce e comportamenti simili all'autismo. La standard integrazione dietetica con creatina è clinicamente inefficace perché la molecola non può attraversare l'endotelio microvascolare del cervello senza un trasportatore nativo funzionante. Per aggirare questo blocco, i ricercatori dottorandi Adéla Králová e Ville Kuorikoski hanno indagato se lo SMVT potesse riconoscere coniugati di creatina ingegnerizzati.
Attraverso valutazioni in vitro e di consegna molecolare, gli investigatori hanno confermato che la modifica della creatina in derivati pro-farmaco mirati ha abilitato il riconoscimento e il trasporto mediato da SMVT. Questo conferma che la macchina multivitaminica del cervello può servire come porta secondaria quando i canali standard di trasporto della creatina sono compromessi. Il derivato principale, designato composto 1 (COMP 1), ha dimostrato un assorbimento mediato da SMVT a concentrazioni inferiori a 100 μM in cellule di glioblastoma umano e neuroni di topo, accumulandosi nel cervello del topo e interagendo con il sistema della creatina chinasi.
La Professoressa Associata Kristiina Huttunen, che ha guidato il team di ricerca, ha notato che il risultato più significativo è che lo SMVT si è dimostrato adatto per somministrare diversi tipi di composti nel cervello. Poiché lo SMVT è espresso in modo stabile lungo l'endotelio capillare del cervello umano, la coniugazione di molecole neuroattive a motivi chimici riconosciuti da SMVT fornisce un metodo riproducibile per migliorare la permeabilità emato-encefalica di diverse classi terapeutiche, che vanno dai composti neuroprotettivi agli anticonvulsivanti. Sostenuti da un premio Proof of Concept della Fondazione Jane e Aatos Erkko, gli investigatori stanno avanzando questi derivati sintetizzati verso valutazioni farmacocinetiche precliniche per validare l'assorbimento cerebrale sostenuto e il ripristino funzionale dell'ATP in vivo.
Fonti: Neuroscience News.