Investigadores de la Universidad del Este de Finlandia han identificado una vía funcional para transportar derivados de creatina a través de la barrera hematoencefálica mediante la utilización del transportador multivitamínico dependiente de sodio (SMVT). Publicado en ACS Chemical Neuroscience, el estudio establece una ruta alternativa para restaurar el metabolismo energético cerebral en pacientes con Síndrome de Deficiencia del Transportador de Creatina (CTDS), un trastorno genético grave donde el transporte nativo de creatina está alterado. Al aprovechar los sistemas endógenos de absorción de nutrientes en lugar de intentar forzar el paso de compuestos a través de las defensas vasculares, este mecanismo de administración ofrece una plataforma versátil para transportar diversas terapias del sistema nervioso central.
La barrera hematoencefálica actúa como un vigilante portero compuesto por células endoteliales capilares estrechamente empaquetadas, impidiendo que aproximadamente el 98% de los fármacos de pequeñas moléculas entren en la sustancia cerebral. En lugar de alterar esta delicada barrera, lo cual conlleva riesgos de neuroinflamación y toxicidad sistémica, los neurocientíficos farmacéuticos están recurriendo cada vez más a estrategias de "caballo de Troya" que disfrazan químicamente las moléculas terapéuticas para que viajen a bordo de transportadores naturales de entrada. El equipo de la Universidad del Este de Finlandia demostró que el SMVT, que fisiológicamente media la absorción de vitaminas hidrosolubles esenciales como la biotina y el ácido pantoténico, puede transportar eficazmente derivados de creatina sintetizados a través de los microvasos cerebrales.
Este enfoque aborda una brecha crítica en el tratamiento del CTDS, un trastorno metabólico ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen SLC6A8. En las personas afectadas, el transportador principal de creatina falla por completo, lo que conduce a una profunda depleción cerebral de creatina y síntomas como discapacidad intelectual grave, retraso del habla, epilepsia de inicio temprano y comportamientos similares al autismo. La suplementación dietética estándar con creatina es clínicamente ineficaz porque la molécula no puede cruzar el endotelio microvascular del cerebro sin un transportador nativo funcional. Para sortear este bloqueo, los investigadores doctorales Adéla Králová y Ville Kuorikoski investigaron si el SMVT podría reconocer conjugados de creatina diseñados.
Mediante evaluaciones in vitro y de entrega molecular, los investigadores confirmaron que modificar la creatina en derivados profármacos dirigidos permitió el reconocimiento y transporte mediados por SMVT. Esto confirma que la maquinaria multivitamínica del cerebro puede servir como una puerta secundaria cuando los canales estándar de transporte de creatina están comprometidos. El derivado principal, designado como compuesto 1 (COMP 1), demostró una absorción mediada por SMVT a concentraciones inferiores a 100 μM en células de glioblastoma humano y neuronas de ratón, acumulándose en el cerebro del ratón e interactuando con el sistema de la creatina quinasa.
La profesora asociada Kristiina Huttunen, quien dirigió el equipo de investigación, señaló que el resultado más significativo es que el SMVT resultó adecuado para administrar diferentes tipos de compuestos al cerebro. Dado que el SMVT se expresa de manera estable a lo largo del endotelio capilar cerebral humano, la conjugación de moléculas neuroactivas con motivos químicos reconocidos por SMVT proporciona un método reproducible para mejorar la permeabilidad hematoencefálica de diversas clases terapéuticas, que van desde compuestos neuroprotectores hasta anticonvulsivos. Apoyados por una beca de Prueba de Concepto de la Fundación Jane y Aatos Erkko, los investigadores están avanzando con estos derivados sintetizados hacia evaluaciones farmacocinéticas preclínicas para validar la absorción cerebral sostenida y la restauración funcional del ATP in vivo.
Fuentes: Neuroscience News.