Glioblastomzellen wechseln laut zwei gemeinsam in Nature veröffentlichten Studien nicht zufällig zwischen verschiedenen Zuständen. Forschende kartierten vorhersehbare Übergangspfade zwischen Zellzuständen und identifizierten molekulare Regulatoren, die dazu beitragen könnten, die Anpassungsfähigkeit des Krebses einzuschränken.
Die Teams des EMBL, des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Wellcome Sanger Institute erstellten einen Multiomik-Atlas auf Grundlage von Daten aus mehr als einer Million patientenabgeleiteter Zellen. Die Arbeit kombinierte molekulare Einzelzellprofile mit räumlichen Informationen, um zu untersuchen, wie verschiedene Zellzustände innerhalb von Tumoren angeordnet sind.
Die Analyse ergab, dass sich Zellzustände in bestimmten Tumormikroumgebungen gruppierten und hierarchischen Übergangspfaden folgten. Die Forschenden beobachteten ähnliche Muster auch in patientenabgeleiteten Zellen, die in dreidimensionalen Gehirnorganoidmodellen gezüchtet wurden.
Um zu untersuchen, wodurch diese Übergänge gesteuert werden, entwickelten die Forschenden scDORI, ein Deep-Learning-Verfahren, das aus Einzelzelldaten genregulatorische Netzwerke ableitet. Die Methode nutzte die Unterschiede zwischen Tumorzellen, um Regulatoren zu identifizieren, die an Entscheidungen über das Zellschicksal beteiligt sind.
Ein Regulator, der durch die Analyse hervorgehoben wurde, war MYT1L. In Experimenten mit patientenabgeleiteten Glioblastomzellen bewirkte eine Erhöhung von MYT1L, dass sich die Zellen in Richtung eines neuronähnlichen Zustands mit geringerer Plastizität entwickelten. In präklinischen Mausmodellen zeigten Tumoren mit erhöhtem MYT1L ein geringeres Wachstum und eine geringere Invasion, und die Tiere lebten länger als unbehandelte Kontrolltiere.
Die Ergebnisse legen nahe, dass manche weniger plastischen Zellzustände durch regulatorische Netzwerke aktiv aufrechterhalten werden, statt unveränderliche Endpunkte zu sein. Die Forschenden zufolge könnte dieser Ansatz dazu beitragen, Bestrebungen zu unterstützen, die Identität von Krebszellen zu beeinflussen; die klinische Umsetzung befindet sich jedoch noch in der Entwicklung.
Quellen: Neuroscience News.