Des chercheurs ont cartographié des milliers de petites protéines dans le cortex frontal humain qui ne figurent pas dans les bases de données protéiques standard. Publié dans Nature Aging, cet atlas révèle que les niveaux de nombreuses microprotéines sont altérés dans la maladie d’Alzheimer et met en évidence leur rôle potentiel dans la régulation des gènes et la production d’énergie cellulaire.
Les microprotéines sont généralement composées de moins de 150 acides aminés. Comme elles sont courtes et peuvent être codées à l’intérieur de gènes plus grands ou à proximité de ceux-ci, les méthodes et les bases de données standard peuvent ne pas les repérer ou attribuer leur activité à une protéine mieux connue.
Une équipe dirigée par Brendan Miller et Alan Saghatelian, du Salk Institute for Biological Studies, a élaboré une base de données de référence personnalisée à partir du séquençage de l’ARN d’échantillons de tissus provenant de 12 cerveaux post mortem. Elle s’en est ensuite servie pour examiner des données de spectrométrie de masse issues de 610 échantillons cérébraux, identifiant initialement 4 321 microprotéines. Plus de 3 000 d’entre elles ne figuraient pas dans les bases de données protéiques standard vérifiées manuellement.
Les chercheurs ont comparé ces résultats aux données de profilage des ribosomes et ont utilisé un outil d’apprentissage profond pour évaluer les preuves issues de la spectrométrie de masse. Ce processus a permis de recenser 1 067 microprotéines jamais examinées auparavant pour lesquelles des preuves solides indiquent qu’elles sont présentes dans le cerveau.
En comparant des échantillons provenant de personnes atteintes ou non de la maladie d’Alzheimer symptomatique, l’équipe a constaté que les niveaux de dizaines de microprotéines étaient altérés. Une microprotéine dérivée du gène BCL3 était moins abondante dans les échantillons liés à la maladie d’Alzheimer, tandis qu’une autre, associée à RAB3C, était plus abondante. Dans des microglies cultivées en laboratoire, les deux protéines sont restées stables et occupaient des emplacements précis dans les cellules.
Environ la moitié des microprotéines semblaient être régulées indépendamment des gènes plus grands à proximité desquels elles sont codées. Dans certains cas, les niveaux d’ARN des microprotéines changeaient dans la maladie d’Alzheimer, alors que ceux de l’ARN du gène principal associé ne changeaient pas. Les chercheurs ont relié cette dissociation à l’épissage alternatif, par lequel les cellules assemblent des segments d’ARN de différentes façons, et ont repéré des motifs à proximité des sites d’épissage qui pourraient contribuer à réguler ce processus.
L’équipe a également étudié une microprotéine codée par MKKS. Bien que les bases de données standard répertorient une protéine plus grande comme principal produit de ce gène, les chercheurs ont découvert que la microprotéine était le produit dominant de MKKS dans le cortex frontal. Ses niveaux étaient plus faibles dans les cerveaux de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer symptomatique, et son activité était associée à des gènes impliqués dans les mitochondries, qui produisent de l’énergie à l’intérieur des cellules.
Dans des microglies cultivées en laboratoire, les chercheurs ont utilisé CRISPR pour supprimer la séquence d’ADN qui produit la microprotéine MKKS, sans modifier le gène principal. Lors d’un test de résistance, les cellules modifiées ont consommé moins d’oxygène, ce qui indique que la microprotéine contribue à la respiration cellulaire.
L’atlas met également en évidence des microprotéines produites à partir de pseudogènes, des séquences génétiques souvent considérées comme inactives. Un candidat, dérivé du pseudogène ACTBP7, a modifié la répartition des fibres structurelles lorsqu’il a été introduit dans des microglies cultivées en laboratoire.
Les résultats ne démontrent pas que les niveaux altérés de microprotéines causent la maladie d’Alzheimer. Ces changements pourraient plutôt refléter des réponses cellulaires aux dommages ou des modifications de la régulation. Les chercheurs indiquent également que certaines protéines pourraient être présentes à des niveaux inférieurs aux limites actuelles de détection de la spectrométrie de masse et que les voies de production de nombreuses microprotéines restent à cartographier.
Sources: PsyPost.